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業界資訊

總局關於發佈仿製藥質量和療效一致性評價研製

2017-05-19 16:51      点击:
  總局關於發佈仿製藥質量和療效一致性評價研製現場覈查指導原則等4個指導原則的通告(2017年第77號)
   2017年05月18日 发布
  
     爲落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)、《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2016年第106號)的有關要求,國家食品藥品監督管理總局組織制定了《仿製藥質量和療效一致性評價研究現場覈查指導原則》《仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查指導原則》《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據覈查指導原則》《仿製藥質量和療效一致性評價有因檢查指導原則》,現予發佈。
     特此通告。
     附件:1.仿製藥質量和療效一致性評價研製現場覈查指導原則
        2.仿製藥質量和療效一致性評價生產現場檢查指導原則
        3.仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據覈查指導原則
        4.仿製藥質量和療效一致性評價有因檢查指導原則
  
   食品药品监管总局
   2017年5月16日
  
  
  
   附件3
   仿制药质量和疗效一致性评价
   临床试验数据核查指导原则
  
   爲貫徹落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號),進一步規範仿製藥質量和療效一致性評價(以下簡稱一致性評價)臨牀試驗數據覈查要求,保證藥品檢查質量,制定本指導原則。
   一、目的
   一致性評價臨牀試驗數據覈查的主要目的是對生物等效性試驗和臨牀有效性試驗等臨牀研究數據開展覈查,確認其真實性、規範性和完整性。
   二、组织
   (一)國家食品藥品監督管理總局負責全國一致性評價臨牀試驗數據覈查的統籌和監督管理。
   (二)國家食品藥品監督管理總局食品藥品審覈查驗中心(以下簡稱覈查中心)負責指導全國一致性評價臨牀試驗數據覈查工作,負責組織對國內仿製藥品的臨牀試驗數據進行抽查;負責組織對進口仿製藥品的國內臨牀試驗數據進行覈查;負責組織對進口仿製藥品的國外臨牀試驗數據進行抽查;負責對一致性評價辦公室、國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心在技術評審過程中發現的臨牀試驗數據問題開展有因覈查。
   (三)省級食品藥品監督管理部門負責組織對所受理的國內仿製藥品的臨牀試驗數據進行覈查。
   三、程序
   (一)国内仿制药品
   1. 省級食品藥品監督管理部門對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查。一般在形式審查後30日內組織臨牀試驗數據覈查。
   2. 省級食品藥品監督管理部門結合申請人提交的一致性評價申報資料、《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據覈查申報表》(附1)制定覈查方案,選派覈查組。覈查組一般由2~4名覈查員組成,覈查組按照覈查方案開展覈查,並完成《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據現場覈查發現問題》(附2)、《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據現場覈查報告》(附3)。
   3. 省級食品藥品監督管理部門對《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據現場覈查報告》進行審覈。
   4.覈查中心依據各省一致性評價臨牀試驗現場覈查進展情況,定期制定抽查計劃,開展監督檢查工作。
   (二)进口仿制药品
   1.國家食品藥品監督管理總局行政事項受理服務和投訴舉報中心對一致性評價資料和補充申請資料進行接收、受理和形式審查,形式審查後將資料送覈查中心。
   2. 對申請人提交的進口仿製藥品的國內臨牀研究數據,覈查中心一般在收到資料後30日內組織覈查。
   覈查中心結合申請人提交的一致性評價申報資料、《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據覈查申報表》制定現場覈查方案,選派覈查組。覈查組一般由2~4名覈查員組成,覈查組按照覈查方案開展覈查,並完成《仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據現場覈查發現問題》《仿製藥質量和療效臨牀試驗數據現場覈查報告》。
   3. 對申請人提交的進口仿製藥品的國外臨牀試驗數據,覈查中心依據申報情況,定期制定抽查計劃,開展境外現場覈查工作。
   4. 現場覈查結束後,覈查中心將覈查結果轉交一致性評價辦公室。
   四、基本要求
   (一)确保受试者的安全与权益得到保护
   所有的試驗方案及其修改均應經倫理委員會進行倫理審覈後方可實施,而且必須在得到受試者候選人或其合法代表人簽署的知情同意書後才能開始試驗。
   (二)确保评价产品的一致性
   用於生物等效性試驗和臨牀有效性試驗的一致性評價的產品應與擬供應市場的產品具有一致的生產條件、生產批量、生產工藝處方、原輔料來源和生產設備。涉及變更的,應當與變更後的保持一致。
   (三)確保數據的真實性、可靠性和臨牀試驗開展的合規性
   1.真实性
   開展一致性評價工作應當堅持誠實守信,確保申報資料與原始記錄的真實性,禁止任何虛假行爲。
   2.可靠性
   應確保申報資料與原始數據一致。應當規範一致性評價過程中的記錄與數據的管理,保證數據記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久,並且採取必要的措施確保數據完整性。
   3.合规性
   一致性評價中涉及的臨牀試驗過程應當符合《藥物臨牀試驗質量管理規範》(GCP)及相關指導原則的要求。
   五、核查要点
   (一) 人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(PK)試驗、臨牀有效性試驗——通用内容
   1.臨牀試驗條件與合規性(含各方在臨牀試驗項目中職責落實)
   1.1 臨牀試驗單位承擔藥物臨牀試驗的條件與合規性
   1.1.1臨牀試驗須在具有資質的醫院內進行,落實臨牀試驗條件是否支持試驗項目實際的實施過程。
   1.1.2具有合法的備案證明或《藥物臨牀試驗批件》。
   1.1.3覈對項目開始實施時間與國家食品藥品監督管理總局備案證明或《藥物臨牀試驗批件》時間相符性。
   1.2 倫理審查批件及記錄的原始性及完整性
   1.2.1有出席倫理審查會議的簽到表和委員討論的原始記錄。
   1.2.2委員表決票及審查結論保存完整且與倫理審批件一致。
   1.3 臨牀試驗合同經費必須覆蓋臨牀試驗所有開支(含檢測、受試者營養/交通費補貼、研究者觀察費等)。
   1.4 申辦者/合同研究組織(CRO)按照《藥物臨牀試驗質量管理規範》原則、方案及合同承擔相應職責的文件和記錄(如合同或方案中規定的項目質量管理責任及監查、稽查相關記錄等)。
   2.臨牀試驗部分(以研究數據的真實完整性爲關注點)
   2.1 受試者的篩選/入組相關數據鏈的完整性
   2.1.1 申報資料的總結報告中篩選、入選和完成臨牀試驗的例數與分中心小結表及實際臨牀試驗例數一致,若不一致須追查例數修改的環節。
   2.1.2 方案執行的入選、排除標準符合技術規範(如實記錄體檢、血尿常規、血生化、心電圖等詳細內容)。
   2.1.3 受試者代碼鑑認表或篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑑別信息(如姓名、住院號/門診就診號、身份證號、聯繫地址和聯繫方式等),由此覈查參加臨牀試驗受試者的真實性。
   2.1.4對受試者的相關醫學判斷和處理必須由本機構具有執業資格的醫護人員執行並記錄,覈查醫護人員執業許可證及其參與臨牀試驗的實際情況。
   2.1.5受試者在方案規定的時間內不得重複參加臨牀試驗。
   2.2 知情同意書的簽署與試驗過程的真實完整性
   2.2.1已簽署的知情同意書數量與總結報告中的篩選和入選病例數一致。
   2.2.2所有知情同意書籤署的內容完整、規範(含研究者電話號碼,簽署日期等)。
   2.2.3知情同意簽署時間不得早於倫理批准時間,記錄違規例數。
   2.2.4 知情同意書按規定由受試者本人或其法定代理人簽署(必要時,多方覈實受試者參加該項試驗的實際情況)。
   2.3 臨牀試驗過程記錄及臨牀檢查、化驗等數據的溯源
   2.3.1臨牀試驗的原始記錄,如執行方案、病例報告表(CRF)、採血記錄、接種記錄、觀察記錄、受試者日記卡等保存完整;覈查任何一項不完整、不真實的數據。
   2.3.2覈查CRF記錄的臨牀試驗過程(如訪視點、接種時間、採血點、觀察時間等)與執行方案的一致性;覈查任何一項不一致、不真實的數據。
   2.3.3 覈查CRF中的檢查數據與檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室(LIS、PACS等信息系統)/等檢查數據一致;覈實任何一項不一致/不能溯源的數據。
   2.3.4覈查CRF中的數據和信息與住院病歷(HIS)中入組、知情同意、用藥醫囑、訪視、病情記錄等關聯性記錄;覈實完全不能關聯的受試者臨牀試驗的實際過程。
   2.3.5覈查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷(研究病歷)的關聯性(必要時,可通過醫院HIS系統覈查門診就診信息)。
   2.3.6受試者用藥應有原始記錄,如受試者日記卡或醫囑或原始病歷(住院/門診/研究病歷)等;覈查記錄的完整性(用藥時間、用藥量等)及其原始性。
   2.3.7 CRF/研究病歷中的臨牀檢查數據與總結報告一致(2.3.3款繼續覈查);落實任何一項不一致數據發生的原由。
   2.3.8覈查CRF的不良事件(AE)的記錄及判斷與原始病歷/總結報告一致,覈實並記錄漏填的AE例數。
   2.4 CRF中違背方案和嚴重不良事件(SAE)例數等關鍵數據
   2.4.1覈查CRF中合併用藥記錄與門診/住院病歷記載是否一致,覈實並記錄漏填的合併用藥例數;若一致則覈實其與總結報告是否一致。
   2.4.2覈查CRF中違背方案的合併禁用藥的記錄與門診/住院病歷記載是否一致,覈實並記錄漏填合併方案禁用藥的例數;若一致則覈實其與總結報告是否一致。
   2.4.3 CRF中偏離和/或違背方案相關記錄和處理與實際發生例數(門診/住院病歷)及總結報告一致;覈實並記錄漏填的例數。
   2.4.4 CRF中發生的SAE處理和報告記錄,與原始病歷(住院病歷、門診/研究病歷)、總結報告一致;覈實並記錄瞞填的例數。
   2.5 试验用药品的管理过程与记录
   2.5.1 試驗用藥品的來源和藥檢具有合法性。
   2.5.2 試驗用藥品的接收、保存、發放、使用、留樣和回收有原始記錄;覈實原始記錄各環節的完整性和原始性。
   2.5.3 試驗用藥品接收、保存、發放、使用、留樣和回收原始記錄的數量一致,覈實並記錄各環節數量的誤差。
   2.5.4試驗用藥品運輸和儲存條件應符合試驗方案的要求。
   2.5.5試驗用藥品批號與藥檢報告、總結報告等資料一致。
   2.6 臨牀試驗的生物樣本採集、保存、運送與交接記錄
   2.6.1 生物樣本採集、預處理、保存、轉運過程的各環節均有原始記錄;追溯各環節記錄的完整性和原始性。
   2.6.2血樣採集時間與計劃時間的變化與總結報告一致。
   2.6.3根據化學藥品性質需進行特殊處理的生物樣本採集、預處理應在方案中有規定,且原始記錄與方案要求一致。
   3.數據庫部分(以原始數據、統計分析和總結報告與鎖定的數據庫一致性爲關注點)
   3.1 數據庫鎖定後是否有修改及修改說明;覈實和記錄無說明擅自修改的數據。
   3.2 鎖定數據庫的入組、完成例數與實際發生的入組、完成例數對應一致;覈實和記錄不一致的例數。
   3.3 覈查鎖定數據庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標及安全性指標一致性(如有修改需進一步覈查疑問表的修改記錄);記錄檢查例數和擅自修改的數據。
   3.4 覈對統計報告例數與鎖定數據庫的一致性。
   3.5 覈對總結報告例數與鎖定數據庫的一致性。
   4. 委托研究
   其他部門或單位進行的研究、檢測等工作,是否有委託證明材料。委託證明材料反映的委託單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委託機構出具的報告書或圖譜是否爲加蓋其公章的原件。對被委託機構進行現場覈查,以確證其研究條件和研究情況。
   5. 出现下列情况,视为拒绝或逃避核查
   5.1 拖延、限制、拒絕覈查人員進入被覈查場所或者區域的,或者限制覈查時間的;
   5.2無正當理由不提供或者規定時間內未提供與覈查相關的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等材料的;
   5.3以聲稱相關人員不在,故意停止經營等方式欺騙、誤導、逃避覈查的;
   5.4 拒絕或者限制拍攝、複印、抽樣等取證工作的;
   5.5 其他不配合核查的情形。
   (二)人體生物等效性(BE)/人體藥代動力學(PK)試驗——专有内容
   6. BE、PK生物樣本檢測部分(檢測數據的真實完整性爲重點)
   6.1具備與試驗項目相適應實驗室檢測設備與條件
   6.1.1分析測試的關鍵實驗設備、儀器應有相關維護記錄。
   6.1.2 遵循《藥物I期臨牀試驗管理指導原則》(試行), 2011年12月2日以後的試驗項目須開啓源計算機(採集原始數據的計算機)和工作站的稽查系統。
   6.2 生物樣本檢測實驗過程記錄的真實完整性
   6.2.1生物樣本檢測實驗須有完整的原始記錄(包括實驗單位、人員、日期、條件及實驗結果等);覈實記錄的完整和原始性。
   6.2.2 生物樣本分析方法學確證的原始數據與總結報告一致。
   6.2.3 覈查血藥濃度數據與對應標準曲線計算的一致性;現場重新計算用以覈實試驗數據的真實性。
   6.3生物样本的管理轨迹可溯源
   6.3.1 生物樣本有接收、入庫、存放的原始記錄,且記錄完整(含樣本標識、數量、來源、轉運方式和條件、到達日期和到達時樣本狀態等信息)
   6.3.2 貯存的生物樣本有領取、存入的原始記錄。
   6.3.3 在規定期限內,該項目保存的生物樣本留樣及其原始記錄;覈查留存生物樣本的實際數量及記錄的原始性。
   6.4 分析测试图谱的可溯源性
   6.4.1 圖譜上的文件編碼/測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對應關係能夠追溯;覈實和記錄不可追溯的環節。
   6.4.2 所有紙質圖譜包含完整的信息(進樣時間、峯高/峯面積等);覈實和記錄不完整的信息。
   6.4.3 覈查未知樣本、方法學驗證樣本及隨行標準曲線、QC樣本的圖譜,並在源計算機溯源,覈對其與工作站電子圖譜的一致性;記錄檢查數量以及不一致和不可溯源的數量。
   6.4.4 覈查未知樣本、隨行標曲、QC樣本圖譜其進樣/採集時間與文件編碼順序、試驗時間順序的對應一致性;追蹤和記錄所有不一致的數據。
   6.4.5 紙質圖譜數據與總結報告一致性,記錄不一致數量。
   6.5 覈查並記錄影響Cmax、AUC等BE評價數據手動積分。
   6.6 複測生物樣本應有複測數量、複測原因、採用數據的說明。
   6.7 血藥濃度/藥代動力學/生物等效性的分析計算數據及結果在相應的軟件上可重現,且與總結報告一致。
   六、判定原则
   (一) 對臨牀研究過程中原始記錄、數據進行現場覈查,發現以下情形之一的,覈查結論判定爲“不通过”:
   1. 发现真实性问题;
   2. 拒絕、不配合覈查,導致無法繼續進行現場覈查。
   (二) 現場覈查存在的問題,建議結合該品種的具體審評情況,評判對有效性和安全性指標的影響。
  
   附:1. 仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據覈查申報表
   2. 仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據現場覈查發現問題
   3. 仿製藥質量和療效一致性評價臨牀試驗數據現場覈查報告
  
   附1
  
   仿制药质量和疗效一致性评价
   临床试验数据核查申报表
   (适用于生物等效性试验)
  
   药品名称   接收号/受理号  
   剂 型   规 格  
   试验名称  
   備案號/臨牀批件號   總支付費用(萬元)  
   申请人  
   组织机构代码/
   统一社会信用代码  
   申请人地址  
   联系方式 联系人   手机   邮箱  
   申请机构监查员  
   CRO(如有)   CRO监查员姓名
   CRO组织机构代码/
   统一社会信用代码
   CRO地址
   CRO项目负责人 电话
   临床部分 临床试验机构  
   组织机构代码/
   统一社会信用代码  
   临床试验机构地址  
   项目实施科室名称   主要研究者  
   藥物臨牀試驗項目臨牀部分起止時間   臨牀部分合同金額(萬元)  
   伦理审查批件号  
   知情同意书签署人数  
   試驗計劃例數   篩選例數   入選例數   完成例數  
   试验用药物保存原始记录是否符合
   项目要求   是否留样  
   试验药物批号   参比药物批号  
   填写用量最小单位  
   試驗藥物 接收量   使用量   剩餘量   返還量  
   參比藥物 接收量   使用量   剩餘量   返還量  
   生物樣本採集是否有原始記錄 □ 有 □ 無 樣本預處理記錄 □ 有 □ 無
   样本保存/转运记录 □ 有 □ 无
   项目的监查记录 □ 有 □ 无
   项目的稽查记录 □ 有 □ 无
   分析测试部分 分析测试实验室  
   组织机构代码/
   统一社会信用代码   主要研究者  
   分析测试实验室地址  
   藥物臨牀試驗項目分析測試起止時間   分析測試部分合同金額(萬元)  
   樣本保存/轉運記錄 □ 有 □ 無 生物樣本留存/銷燬記錄 □ 有 □ 無
   样本处理/
   測試實驗原始記錄 □ 有 □ 無 測試儀器稽查軌跡是否應用 □ 有 □ 無
   方法學確證、QC樣本、隨行曲線、測試樣本圖譜 □ 可溯源 □ 不可溯源              
   總結報告、紙質圖譜與電子圖譜是否一致 □ 是 □ 否              
   项目的监查记录 □ 有 □ 无              
   项目的稽查记录 □ 有 □ 无              
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   仿制药质量和疗效一致性评价
   临床试验数据核查申报表
   (适用于临床有效性性试验)
   药品名称   接收号/受理号  
   剂 型   规 格  
   试验名称  
   備案號/臨牀批件號   總支付費用(萬元)  
   申请人  
   组织机构代码/
   统一社会信用代码  
   申请人地址  
   联系方式 联系人    手机 邮箱 
   申请机构监查员  
   CRO(如有)   CRO监查员姓名   
   CRO组织机构代码/
   统一社会信用代码  
   CRO地址  
   CRO項目負責人   電話   手機   郵箱  
   统计分析单位   注册地址  
   統計負責人姓名   電話   手機   郵箱  
   临床中心实验室(如有)   地址  
   组织机构代码/
   统一社会信用代码  
   组长单位机构名称   参加单位的数目  
   試驗計劃總例數   篩選例數   入選例數   完成例數  
   项目承担机构 临床试验机构1  
   组织机构代码/
   统一社会信用代码  
   临床试验机构地址  
   項目承擔機構 項目實施科室名稱   主要研究者  
   項目承擔機構費用金額(萬元)   平均單例費用(萬元)  
   药物临床试验项目临床部分起止时间  
   伦理审查批件号(含补充批件号)  
   方案执行版本号
   知情同意书签署数量   知情同意书版本号
   試驗計劃例數   篩選例數   入選例數   完成例數  
   違背方案例數   違背方案情況是否與總結報告一致 □ 是 □ 否
   住院/门诊病历中有无临床试验相关
   原始記錄 □ 有 □ 無 合併用藥與門診/住院病歷是否一致 □ 是 □ 否
   试验用药物保存原始记录是否符合
   項目要求 □ 是 □ 否 是否留樣 □ 是 □ 否
   试验药物批号   参比药物批号  
   填写用量最小单位  
   试验
   藥物 接收量   使用量   剩餘量   返還量  
   参比
   藥物 接收量   使用量   剩餘量   返還量  
   SAE的發生 □ 有 □ 無 SAE的報告例數   AE報告的病例數  
   应急信封是否
   有过拆阅 □ 是 □ 否 拆阅份数  
   总结报告、锁定的数据库与原始数据
   一致性 □ 是 □ 否              
   项目的监查记录 □ 有 □ 无              
   项目的稽查记录 □ 有 □ 无              
  
  
   附2
   仿制药质量和疗效一致性评价
   临床试验数据现场核查发现问题
  
   药品名称 接收号/受理号
   剂 型 规 格
   注册申请
   单 位
   注册地址
   试验项目
   被核查单位
   核查地点
   核查日期
   发现问题
  
   核查组 组长 日期
   组员 日期
   观察员
   (如适用) 日期
   被核查单位
   签字/盖章 日期
   注:本表一式三/四份,覈查派出機構、註冊申請人、被覈查單位、觀察員(如適用)各一份。
  
   附3
  
   仿制药质量和疗效一致性评价
   临床试验数据现场核查报告
  
   药品名称 接收号/受理号
   剂 型 规 格
   注册申请
   单 位
   注册地址
   试验项目
   被核查单位
   核查地点
   核查日期
   核
   查
   情
   况 核查内容及核查过程简述:
   评
   定
   结
   论 □ 不通过。
  
   □ 現場檢查存在下列問題,建議結合該品種的具體審評情況,評判對有效性和安全性指標的影響:
  
  
   核查组 组长 日期
   组员 日期
   核查派出机构审核意见
  
  
  
  
   核查派出机构经办人签名:
  
  
   年 月 日 核查派出机构(公章)
   核查派出机构相关部门负责人签名:
  
  
   年 月 日
   核查派出机构负责人签名:
  
  
   年 月 日
   备注
  
   注:本表一式兩份,覈查派出機構存檔一份,報送一致性評價辦公室一份。

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